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一文盤點:CAR-T細胞在血液系統腫瘤的研究進展

發布時間:2021-04-23
 01 CAR - T細胞治療的臨床進展 
 

世界上第一個CAR-T臨床試驗于2003年在美國啟動,用于治療上皮性卵巢癌。在中國,第一個CAR-T試驗于2012年發布,旨在研究CD20靶向CAR-T細胞治療化療耐藥或難治的淋巴瘤患者的可行性。 

 

截止到2020年6月30日,中國已注冊357個CAR -T臨床試驗,美國注冊256個CAR-T臨床試驗,其他國家注冊58個CAR-T臨床試驗。 

 

在中國的357項臨床試驗中,有306項屬于I期研究,有19項屬于II期研究,有1項進入了III期研究(于2020年注冊);在美國的256個臨床試驗中,I期、II期和III期試驗的數量分別為209、25和4;在其他國家/地區的58項臨床試驗中,I期、II期和III期試驗的數量分別為42、7和1[1]。
 

表1 FDA已經批準的CAR-T產品

 

2021年1月12 日,NMPA顯示,復星凱特CAR-T產品「阿基侖賽注射液」的上市申請(受理號:CXSS2000006)進入行政審批階段,預計將在近日獲批。這意味著國內首款 CAR-T 療法產品即將獲批上市。
 


  

圖1:每年注冊CAR - T臨床試驗數量的變化和當前試驗的階段, 以及國內目前 CAR-T 細胞治療在血液瘤、實體瘤中注冊的臨床試驗項目數量[1]

 

 02  CAR-T細胞治療的分子機制 

 

CAR-T細胞組成:外周血分離的T細胞和通過基因工程設計的外源性嵌合抗原受體(chimeric antigen receptor, CAR)。

 

 CAR的主要結構由腫瘤抗原受體和信號轉導域組成。腫瘤抗原受體識別特定的腫瘤相關抗原,包括蛋白質,糖蛋白和其他元素,而信號轉導域主要是增強T細胞的增殖和分化。 

 

?  第一代CAR僅有一個T細胞受體(TCR)CD3ζ分子胞內信號域,然而,由于一代CAR-T細胞擴增慢和持久性差,在臨床試驗中療效甚微;

?  第二代CAR包含一個共刺激域,其衍生自CD28或4-1BB結構域,在細胞增殖和衰老方面表現出顯著的改善;

?  第三代在第二代的基礎上強化了信號轉導域中的另一種共刺激分子,第三代CAR同時包含兩個不同的共刺激信號,例如CD28和CD137;

?  第四代CAR中添加了一些化學物質或細胞因子,其可以在腫瘤組織中分泌重要的化學物質或細胞因子,通過克服腫瘤微環境中的免疫抑制來提高對腫瘤細胞的毒性作用[2]。
 


圖2:四代嵌合抗原受體(CAR)的結構[2]
 

03 CAR-T細胞治療在血液腫瘤中的應用


表2 CAR-T細胞治療血液系統惡性腫瘤[2]

 

在急性淋巴細胞白血病中的應用

 

CAR-T細胞治療可有效治愈急性淋巴細胞白血?。ˋLL),尤其適用于致命的復發或難治性B-ALL。CD19是B細胞的重要分子標志物,由于其在腫瘤細胞表面的較高表達,幾乎是治療B-ALL的理想靶標。諾華研發的Kymriah是一種CD19特異性CAR-T細胞藥物,已獲得FDA批準。 
 

由于癌細胞的“抗原逃逸”,一些患者逐漸變得對CD19特異性CAR-T細胞不敏感[3]。幸運的是研究人員發現CD20、CD22、CD123等都可能稱為潛在的靶標[4-5]。

 

在慢性淋巴細胞白血病中的應用

 

慢性淋巴細胞性白血?。–LL)可能產生早期免疫缺陷,并導致比ALL更復雜的臨床癥狀。常規治療是同種異體干細胞移植聯合化學療法或放射療法。近年來,研究人員開始探索CAR-T細胞在復發性和高風險CLL中的應用,其中CD19 CAR-T細胞是最常用的,一些臨床試驗顯示出了良好的療效。

 

在淋巴瘤中的應用

 

包括非霍奇金淋巴瘤(NHL),間變性大細胞淋巴瘤(ALCL),霍奇金淋巴瘤(HL)在內的淋巴瘤最傳統的治療方法是化療方案和單克隆抗體。上述藥物在一定程度上顯示出臨床成功,但仍有一些患者在這些療法后出現了疾病惡化。必須有一種新穎有效的淋巴瘤療法,CAR-T細胞可用于治療頑固性B細胞淋巴瘤或預后較差的患者。 

 

研究調查了CD19 CAR-T細胞對淋巴瘤患者的效率,并顯示出令人鼓舞的結果,即75%的患者達到PR[6]。除CD19外,CD20或CD30在CAR-T細胞治療淋巴瘤方面也必不可少。

 

在多發性骨髓瘤中的應用

 

多發性骨髓瘤(MM)是一種難治性血液系統腫瘤,其特征是漿細胞融合在骨髓中,可導致貧血,免疫抑制,高鈣血癥,骨病變和腎功能衰竭。 

 

雖然抗CD19 CAR-T細胞治療在治療其他血液學惡性腫瘤方面表現出色,但由于骨髓瘤細胞表面CD19表達較低,因此不能表現出良好的清除骨髓瘤細胞的效果。CD269 (BCMA)分子主要在成熟B細胞或漿細胞中表達,是多發性骨髓瘤的一個很有前途的靶點[7]。另一個參與的分子CD138,它在惡性漿細胞上表達。臨床試驗表明,CD138 CAR-T細胞經輸注后進入骨髓,具有潛在的抗腫瘤免疫作用,且無不可耐受的毒性。在基礎研究結束后,還需要進一步探索腫瘤細胞呈現出更明確的靶點,進行更多的臨床試驗。
 

0展望

 

CAR-T細胞治療為血液系統惡性腫瘤患者的治療提供了廣闊的前景, 為開發其他癌癥的治療策略奠定了基礎。但如何提高 CAR-T 細胞的靶向性、抗腫瘤作用;如何減少和改善不良反應,提高生存率,仍是 CAR-T治療的重點和難點。隨著基因編輯技術的日益精確以及治療方案的持續斷優化,CAR-T 治療將不斷得到完善和改進。

 

參考文獻

[1]  Wei J , Guo Y , Wang Y , et al. Clinical development of CAR T cell therapy in China: 2020 update[J]. Cellular & Molecular Immunology, 2020:1-13. 

[2] Han D, Xu Z, Zhuang Y, Ye Z, Qian Q. Current Progress in CAR-T Cell Therapy for Hematological Malignancies. J Cancer. 2021;12(2):326-334. Published 2021 Jan 1. doi:10.7150/jca.48976 

[3]  Eugenia, Zah, Meng-Yin, et al. ADDENDUM: T Cells Expressing CD19/CD20 Bispecific Chimeric Antigen Receptors Prevent Antigen Escape by Malignant B Cells.[J]. Cancer Immunology Research, 2016. 

[4]  Matsueda S, Chodon T, Koya RC. Cellular Immunotherapy in the Treatment of Hematopoietic Malignancies. Adv Exp Med Biol. 2019;1143:217-229. doi: 10.1007/978-981-13-7342-8_10. PMID: 31338822. 

[5]  Pemmaraju, Naveen. Novel Pathways and Potential Therapeutic Strategies for Blastic Plasmacytoid Dendritic Cell Neoplasm (BPDCN): CD123 and Beyond[J]. Current Hematologic Malignancy Reports, 2017. 

[6]  Kochenderfer JN, Wilson WH, Janik JE, et al. Eradication of B-lineage cells and regression of lymphoma in a patient treated with autologous T cells genetically engineered to recognize CD19. Blood. 2010;116(20):4099-4102. doi:10.1182/blood-2010-04-281931 

[7]  Carpenter RO, Evbuomwan MO, Pittaluga S, et al. B-cell maturation antigen is a promising target for adoptive T-cell therapy of multiple myeloma. Clin Cancer Res. 2013;19(8):2048-2060. doi:10.1158/1078-0432.CCR-12-2422
 

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